吴三桂没有想到皇帝真会同意他的请求，像输了钱的赌徒，又急又恨，决定起兵对抗朝廷。他换上了明朝孝服，把军队带到了永历帝（就是桂王）的墓前，当众跪下，一边拿酒浇地，一边磕头如捣蒜，嚎啕大哭，哭得上气不接下气，趴在地上怎么也不起来。他这一哭，把军士们的眼泪也引了出来，全军上下一片哀声。
吴三桂过去亲自率兵绞杀了永历帝父子，现在却又来假惺惺地哭陵，实际是为了试探军心。他见军士们也跟着大哭，觉得人心是向着他的，不由得心中暗暗高兴。
康熙十二年十一月二十一日，吴三桂集合藩下官兵，当场杀害拒绝从叛的云南巡抚朱国治等，扣留朝廷使臣折尔肯、傅达礼，自称天下都招讨兵马大元帅，蓄发易衣冠，以次年为周王元年，标榜兴复明室，起兵反清。
吴三桂在《反清檄文》中编造了一个“寄命托孤”的故事，欺世盗名。其实吴三桂身旁从来就不曾有过明先皇的朱三太子，第二年元旦也未“恭登大宝”，他的所谓借兵复仇、兴复明室的谎言不攻自破。
吴三桂依仗军事实力，于起兵前后致书平南、靖南二藩，台湾郑经及贵州、四川、湖广、陕西等地“官吏旧相识者，要约党附发兵”。于是，明朝降清的武将构成了这次叛乱的主力。据统计，参与叛乱的总督、巡抚、提督、总兵等地方大员26名，其中明朝降清的武将就达20名。另外，吴三桂煽动征集了云、贵各少数民族兵数万，加上清朝入关后忙于征战，某些地区民族矛盾和阶级矛盾比较尖锐，被叛乱者利用，也壮大了反清势力。因此，吴三桂发难之后，来势凶猛，驻守在贵州、广西、四川、湖南、湖北的汉族军阀纷纷攻城掠地，响应吴三桂。吴三桂一路顺风，没有经过多少战斗，就到达了湖南。只用了几个月的功夫，就轻而易举地占据了南方六省。
康熙十二年十二月二十一日，吴三桂反叛的详情奏疏到北京。消息传来，举朝震惊。尽管吴三桂的叛乱不是一时一事酿成的，但是撤藩是导火线，人们的视线不可避免地集中在对撤藩问题的争议上。一些过去反对撤藩的大臣对康熙帝说，先杀掉那些主张撤藩的大臣，才能使吴三桂息兵。康熙帝十分冷静，断然否决了这种意见，自己承担了全部责任。他坚决反对重蹈西汉初年景帝杀晁错的覆辙，保护主张撤藩者。
诸臣对此“莫不感激涕零，心悦诚服”。
康熙帝决定派兵征剿吴三桂，平定叛乱，但是在如何派兵平叛上存在意见分歧。有的担心军需浩繁，不胜负担，主张就近调兵御守，反对自京发兵。有的说不要劳师远征，待叛贼到来，再出兵反击，可以“以逸代劳”。户部尚书米思翰认为：“贼势猖獗，非绿旗兵所能制，宜以八旗劲旅会剿。军需内外协济，足支十年，可无他虑。”康熙帝最后决定派遣八旗劲旅平定叛乱。
当时，吴三桂叛军的主要进攻路线有两个方面，一是进攻长沙，掠湖广（今湖南、湖北）、江西各地，准备同其他二藩势力连通一气。二是进攻四川、陕西以威胁北京。康熙帝根据这种形势亲自调兵遣将，部署战斗。他力图将战事控制在云南、贵州、湖广三省之内。他针对荆州（今湖北江陵）是咽喉要地，关系最重，首先派前锋统领硕岱率军进驻荆州，以固军民之心，并进据常德（今湖南常德），以遏制叛军。接着命西安将军瓦尔喀悉领骑士，疾速开赴四川，坚守自滇入川险隘之地，待大军进剿云南时，与提督配合，相机进讨。为了集中力量打击吴三桂，康熙及时下令停撤耿、尚二藩，召回梁清标和陈一炳。
康熙帝考虑到大兵进征楚蜀，援兵从京发遣难以及时赶到，且致士马疲劳，以山东兖州地近江南、江西、湖广，山西太原地近陕西、四川，均属东西孔道，便命令副都统马哈达领兵驻兖州，扩尔坤领兵驻太原，“秣马以待，所在有警，便即时调遣”。后来又考虑到从兖州支援湖广路途遥远，又在河南府设立了新的中转站，命副都统塞格等率兵驻守。
康熙帝为了及时了解前线军情，建立了一个直属自己领导、高效率的通讯系统，命兵部在原有的驿站之外，每400里设一站，以快速邮传消息。甘肃西边5000余里，九日可到；荆州、西安五日可到；浙江四日可到，保证及时了解和掌握各路战况，尽快采取对策。吴三桂最初轻视康熙，以为年方幼稚，怎能理军？当他听说康熙驿报神速，机谋深远，仰天叹服说：“休矣，未可与争也。”
军事部署稍就绪，康熙即于十二月二十七日颁发了一个政策性很强的诏书，声讨吴三桂背恩反叛罪行，宣布削其亲王爵位，表示以武力平定叛乱的决心。诏书训谕云、贵两省文武官员、军民人等：“各宜安分自保，无听诱胁。即或误从贼党，但能诲罪归诚，悉赦已往，不复究治。至尔等父兄子弟亲族人等，现在直隶各省出仕居住者，已有谕旨，俱令各安职业，并不株连，尔等勿怀疑虑。其有能擒三桂头献军前者，即以其爵爵之；有能诛缚其下渠魁，及以兵马城池归命自效者，论功从优叙录。朕不食言。”
平叛斗争并非一帆风顺，曾出现过几次大的起伏。
点击收藏 小提示：按键盘CTRL+D也能收藏哦！