从血气亏损，转到脾胃衰弱，居正病状，日渐沉重。神宗正在盼望他从速销假；居正何尝不愿入阁办事？可是期望愈急，病势愈重。蒙眬中，居正梦见神宗派遣自己往把女神。女神是谁啊？他连忙派儿子往泰山祀神，一面和山东巡抚说起：
残恙一向不以痔治，迁延十有余年，故病日深。近访得一明医，仰蒙圣恩，赐假治疗，乃得拔去病根。今病虽除，而血气亏损已甚，脾胃虚弱，不思饮食，四肢无力，寸步难移，按之生理，尚属艰难。前梦皇上使仆持双节往祀一女神，盖欲吁神以祈祐云。窃思女神之贵者，莫如泰安之仙妃，今遣小儿赉香帛往祀焉。恐执事不知其由，敢敬以闻。（书牍十三《寄山东巡抚杨本庵》。按杨俊民九年三月为山东巡抚，十月去位，继任者为陆树德题名误。）
三、四月的天气渐渐回暖，阳光照满北京的郊野，前去泰安的人回来了，但是居正底病势日见沉重。仙妃底保祐，只是一个幻梦，剩给居正的是重大的负担和缠绵的病躯。内阁中还有张四维、申时行，但是稍为重要的公事，四维不敢专拟，一切送到居正病榻面前，听候处分。
六月初一日食，初四以后，彗星在天空出现，苍白的光芒，象一匹练，由西北直指五车星座。居正本来准备秋间退休，现在决定退休了，疏称：
臣自思病以来，静摄调治，日望平复，乃今三月，元气愈觉虚弱，卧起皆赖人扶，肌体羸疲，仅存皮骨，傍人见之，亦皆为臣悲悼，及今若不早求休退，必然不得生还！且古有灾异，则策免三公，今廷臣之中，无居三公之位者，独臣叨窃此官。顷者苍彗出于西方，日食午阳之旦。（按《明史·神宗本纪》言十年六月丁亥朔日食，《天文志》言“四月丙辰彗星见西北”，敬修《文忠公行实》言六月丁亥朔，日又食之。朔三日，彗出五车口柱星以南。敬修之作值居正初殁，不应有误，与居正此疏亦合。《天文志》之言不尽足信。）伏思厥咎，惟在于臣，正宜罢免以应天变。伏望慈圣垂悯，谅臣素无矫饰，知臣情非获已，早赐骸骨，生还乡里，倘不即填沟壑，犹可效用于将来。臣不胜哀鸣恳切，战栗陨越之至。（奏疏十一《乞骸归里疏》）
神宗见疏，下诏慰留：
朕久不见卿，朝夕殊念，方计日待出，如何遽有此奏！朕览之，惕然不宁，仍准给假调理。卿宜安心静摄，痊可即出辅理，用慰朕怀。（见前疏）
在上谕慰留中，居正病势毫无起色，他只是一意请求退休。十二日，辽东镇夷堡大捷，勘实复奏，上谕分别论功，进居正太师，加岁禄二百石，一子由锦衣卫指挥佥事进为世袭同知。以前遇到恩赐，居正照例三辞、四辞，认定人臣有先功后禄之义，同时也因为位高身危，究竟是一个可以戒惧惊惕的情势。现在他已经昏沉了，他说不敢接受，但是他也没有坚辞，不久以后，神宗底手敕来了，恭捧圣谕的司礼太监带来许多赏赐：银八宝四十两、甜食二盒、干点心二盒、烧割一分。手敕说：
谕太师张太嶽，朕自冲龄登极，赖先生启沃佐理，心无所不尽，迄今十载，四海升平，朕垂拱受成，先生真足以光先帝遗命，朕方切倚赖，先生乃屡以疾辞，忍离朕耶！朕知先生竭力国事，致此劳瘁，然不妨在京调理，阁务且总大纲，着次辅等办理。先生专养精神，省思虑，自然康复，庶慰朕朝夕惓惓之意。（同卷《恭谢手敕疏》）
居正复疏只称“臣病困之余，不能措辞，感谢之悰，言不能悉。”
十二日以后，居正病势更重，他勉强作一次挣扎，上疏再恳生还，说起：
缕缕之哀，未回天听，忧愁抑郁，病势转增。窃谓人之欲有为于世，全赖精神鼓舞，今日精力已竭，强留于此，不过行尸走肉耳，将焉用之！有如一旦溘先朝露，将令臣有客死之痛，而皇上亦亏保终之仁，此臣之所以跼蹐哀鸣而不能已于言也。伏望皇上怜臣十年拮据尽瘁之苦，早赐骸骨，生还乡里，如不即死，将来效用尚有日也。（同卷《再恳生还疏》）
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