乾隆三十九年七月，发生了首席军机大臣于敏中交结太监高云从的案件，更使他的这种顾虑得到了证实。为了处理国务，固然不能舍弃贤才，但是，进一步加强对政权中枢的控制也是势所必须。而在此时，乾隆皇帝已年近古稀，精力时或不济。这样，通过代理人以对包括军机处在内的政权中枢进行控制便是惟一可行的“好”方法。为了加强代理人对自己的依附，在乾隆看来，这种代理人，既不需要有什么资历功勋，也不必讲什么家族门弟，与此相反，倒是越不具备这些条件越好。但是，他必须是一个头脑清醒、办事伶俐而又效忠自己的高级奴才。换言之，只要随时将包括军机大臣在内的各级官吏的举止言行报告乾隆皇帝，起到一种耳目作用即算称职。不妨说正是适应乾隆皇帝的一这政治需要，并无寸功却巧言令色、善窥人主意旨的和珅才登上政治舞台，并且成为一个权倾朝野的大人物。
和珅秉性狡黠，对于乾隆的意图心领神会，登用伊始，即秉承乾隆皇帝旨意，先后以中央政府中的高级官员为对象，屡兴大狱。李侍尧是清初功臣李永芳之后，乾隆三十年代，曾以总督衔兼任大学士、军机大臣。凭借手中权力，他大肆贪污索贿，数字盈千上万。乾隆帝风闻此事后，将他调离军机处，专任云贵总督。利用这一机会，和珅将李侍尧罪行悉数揭发并使乾隆帝给他以绞监候的严厉处分。李侍尧之后，原任首席军机大臣的于敏中又成了和珅打击的对象。于在担任首席军机大臣期间，曾经交结宦官而受到乾隆皇帝的严厉申饬，宠眷大减。于敏中死后，和珅迎合乾隆皇帝心理，遂以于敏中之侄于时和非法集吞于敏中全部家产为借口，再兴大狱。
结果，于敏中家财200余万全被没收，于时和被放逐伊犁，于敏中之妾张氏被削夺夫人诰命。受此影响，于敏中本人及其亲信党羽也信誉扫地。后来，随着和珅权势的不断增长，凡在军机处、内阁任职的高级官员如阿桂、福隆安、福康安、王杰、董诰、刘墉等几乎都成了和珅攻击的对象。为了免遭倾轧陷害，阿桂虽然德高望重，对其也是“刻刻防之”，王杰、董诰等人则更是“循循如属吏”。而和珅因此几乎成了仅次于乾隆皇帝的“二皇帝”。正是有了和珅这条走狗，乾隆皇帝对于中央高级官员的控制空前加强，因而在乾隆皇帝年至七十、精力颇觉不济之时，国家“政令事为”反而“间多苛严”，朝廷上下一片紧张气氛。
进入乾隆五十年代后，随着乾隆皇帝的老境来临，他对和珅的依赖性进一步增强。而在此时，为了从乾隆皇帝手中窃取更多的权力，和珅也对乾隆极尽阿谀奉承之能事。针对乾隆年事已高、喜谀恶谏、贪财好货、爱摆阔气的性格，和珅一方面利用手中掌握的户部尚书、崇文门税务监督等项权力剥削商民，将其勒索所得解送内库以供乾隆皇帝恣意挥霍，任情靡费；一方面又亲自主持备办乾隆七旬、八旬万寿庆典和千叟宴事宜，备极隆重盛大，使得乾隆皇帝大为开心。
对于乾隆皇帝的生活起居，和珅虽为军机大臣，但却仍像当年担任乾隆皇帝的贴身侍从时一样，亲予其役。
“皇帝若有咳唾之事，和珅以溺器进之”。“言不称臣，必曰奴才，随旨使令，殆同皂隶”。这样，无论在政治上还是在生活上，和珅都成了乾隆皇帝须臾不可离开的人物，对其愈加宠遇。早在乾隆四十五年时，他即将自己最为宠爱的幼女固伦和孝公主指配给和珅的儿子丰绅殷德。后来，又专派内侍轮流到其家执役。
五十一年闰七月，以其补授大学士，管理户部；五十三年，晋封其为三等忠襄佰，赐紫缰；五十五年，又赐黄带，四开蟒袍。一时之间，和珅权力极度膨胀。
为了巩固地位，发展势力，和珅一方面利用自己的特殊身份，与皇室联姻，将自己的女儿嫁给了康熙帝的曾孙贝勒永鋆，将自己的侄女嫁给了乾隆的孙子郡王绵庆。在此同时，又先后采取各种手段，将相当一批亲信党羽安插到中央和地方上的各个重要岗位，如他的弟弟和琳即由吏科给事中超擢内阁学士、兵部侍郎、正蓝旗汉军副都统、镶白旗汉军都统、四川总督等显职，嘉庆元年他弟死后，还晋赠一等公，配享太庙。
他的姻亲苏凌阿，多年来官职一直很低，而且以贪婪昏聩而臭名昭著，此时也跟着和珅大沾其光，先后历任兵、工、户三部侍郎、户部尚书、两江总督、东阁大学士等职；甚至和珅早年的师傅吴省兰、李光云、李潢也分别当上了副都御史、侍郎等。一时之间，群臣满朝，“内而公卿，外而藩阃，多出其门”，并擅招权纳贿，贪赃枉法。“纳贿谄附者多得清安，中立不倚者，如非抵罪，亦必潦倒”。这样，在他当权期间，他的住宅几乎成了一个卖官鬻爵的交易所，身着补服前往致贿的官员如同一堵人墙，络绎不绝，因而附近居民将其居地戏称为“补子胡同”，并作诗以记官吏前来拜谒之情形。诗云：“绣衣成巷接公衙，曲曲弯弯路不差。莫道此间街道窄，有门能达相公家。”
和珅以权谋私，聚敛财富，贪得无厌，巧取豪夺，甚至偷拿卡索。有一次，他在宫殿大门口碰上了两广总督孙士毅。他看见孙的手里拿着一个小盒，就探问：“你手里拿的是什么东西？”孙士毅应付说：“没有什么，只是一个普通的鼻烟壶。”和珅急忙上前，从孙的手里抢夺出来，马上打开盒子，原来那鼻烟壶用明珠雕琢而成，十分精致，和珅两眼直瞪地瞧着，爱不释手，并厚着脸皮说：“孙大臣，这件东西送给我吧！”话音刚落，孙士毅坚决地表示：“不行，这是献给皇上的东西。”
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