此时，成吉思汗忽然听到花剌子模新国王札兰丁在南面哥疾宁城死灰复燃的消息，召集诸子和诸将商讨征剿对策。他的养弟、大蒙古国大断事官失吉·忽秃忽自告奋勇，请求带兵南征札兰丁。成吉思汗派遣3万蒙古骑兵（一说4.5万人），命失吉·忽秃忽统兵南下，征剿札兰丁。失吉·忽秃忽从未独自统率过大部队打过仗，成吉思汗轻敌，草率地任命他为统帅，显然不合适。
失吉·忽秃忽沉浸在独自统率大军的喜悦之中。他认为花剌子模已亡国亡君，军民被屠戮殆尽，残部不堪一击，南征札兰丁，轻而易举。他如此轻敌，以至于严重违反蒙古骑兵一贯的作战原则，不派侦察小分队，不了解敌情，孤军冒进，与札兰丁的9万大军相遇于哥疾宁城以北的八鲁湾川（今阿富汗查里卡东北）。
札兰丁把9 万骑兵分成左、中、右三军，右翼由阿明灭里指挥，左翼由赛甫丁指挥，自率中军，严阵以待。阿明灭里把女儿嫁给札兰丁，成了国丈。
失吉·忽秃忽将3万蒙古骑兵布成三个万人方阵，一字排开，向札兰丁的军队发起潮水一般的冲杀。这种排山倒海一般的冲杀是蒙古骑兵最擅长的野战战术。但是，他们今天遇到了顽强的对手。札兰丁见蒙古骑兵向中军冲杀过来，鼓励部下：“我们人多，相当于敌人的三倍。我们不能撤退。我们一定能打赢他们。全军听我指挥。”他命令中军全体下马，用弓箭轮番齐射蒙古骑兵，同时令左、右翼迂回包围蒙古人。札兰丁的战术取得了成功。他的弓箭手连续齐射，把冲到阵前的蒙古骑兵一批一批地射落马下。蒙古骑兵开始后退。失吉·忽秃忽企图组织第二次攻势，但是他已经没有机会了。札兰丁命令中军全体上马，吹响了冲锋的号角。他的左、右两翼加快进攻速度，对蒙古骑兵构成包围态势。
失吉·忽秃忽不得不率部突围，但是由于这一带地形坑坑洼洼，匆忙之中，许多蒙古战马为这些坑洼所困，许多士兵被颠倒。札兰丁的部队掩杀过来，势不可挡。经过大半天的激战，札兰丁几乎全歼了失吉·忽秃忽的3万人马。失吉·忽秃忽在敢死队员的掩护下，带着少数将士突围。
札兰丁在八鲁湾川大捷的消息迅速传开，花剌子模人极受鼓舞。已被蒙军占领的一些城市纷纷起义，杀死蒙古戍将和人数不多的驻军。不过札兰丁的形势并不乐观。他的部下在打扫战场、瓜分战利品时发生争执，他处理不果断，导致部下埋怨，分道扬镳。他自知无力抵挡蒙古人的反攻，便主动放弃哥疾宁城，率本部人马向阿富汗——印度边界撤退。
成吉思汗看到失吉·忽秃忽带着少数人从前方战败逃回，抑制住愤怒，对他说：“这次失败当引以为戒！”然后，他下令全军全部南下，立即行动，向哥疾宁城方向进军。
蒙古骑兵交替换马，全速前进，日夜兼程，跟踪追击。当他们追到申河（今印度河）岸边时，札兰丁正在将军用物资装船，尚未渡河。蒙古骑兵反攻的速度使他大吃一惊。他命令停止装船，准备渡河。他让部下先过河，自己断后。他急忙指挥嫡系部队占领渡口附近的高地，用弓弩射击蒙古骑兵，掩护部下抢先渡河。
成吉思汗命令部队散开，呈偃月形，向札兰丁发起攻击。他还下了一道特别的军令：一定要活捉札兰丁！
经过激烈战斗，蒙古骑兵几乎杀光了札兰丁的部下，他们企图上前擒住他。但是，札兰丁骑马转身，从高高的岸上跃入水深流急的印度河，泅到对岸，与先头部队会合。
札兰丁是惟一大败蒙古骑兵的花剌子模统帅，成吉思汗对他非常佩服。他制止部下放箭，有意放他一条生路，回头对察合台、窝阔台和拖雷说：“你们应该学习札兰丁的勇敢精神！”
札兰丁逃脱后，成吉思汗即分兵遣将追歼花剌子模军残部，镇压各城的起义，对哥疾宁、也里、马鲁、巴里黑诸城进行彻底的扫荡，再次屠杀陆续回城的居民。
后来，成吉思汗听说札兰丁在印度纠集了不少人马，便于1222 年春天派八剌、朵儿伯多黑申率2万骑兵渡过申河，进入印度境内，追击札兰丁。八剌、朵儿伯多黑申攻掠了许多城镇，没有发现札兰丁的踪迹，后因忍受不了印度的酷热，只好班师回营。札兰丁带着4000人马在印度避难，后与德里国王不和，离开印度回到波斯，重建花剌子模国，以阿塞拜疆为中心，直到1231 年才被窝阔台派兵剿灭。
1222年初夏，成吉思汗首次接见了从中原来的长春真人丘处机，后多次请他讲养生之道，逐渐接受道教敬天爱民、休养生息、清心寡欲的思想。丘处机应邀来给成吉思汗讲述长生不老之术。他从中原来到西域，沿途目睹了蒙古骑兵的征战痕迹：白骨累累，田野荒芜，城市残败，疮痍满目。他试图说服成吉思汗结合养生之道，改变蒙古骑兵的屠杀政策。1222年9 月，成吉思汗率部渡过阿姆河，回到撒麻耳干地区休整，准备在此过冬。
他认为西征花剌子模的战争目的已经达到，决定班师东归。他特命花剌子模的两位学者牙剌瓦赤、麻速忽父子治理西域诸城，并设达鲁花赤监督。
1223 年春天，成吉思汗踏上归途，一路上且行且牧且猎，避暑避冬，走走停停，直到1225 年春天才回到蒙古草原。
结束语：“一代天骄”病逝军中
成吉思汗带着20万蒙军将士，风尘仆仆，从花剌子模战场回到漠北草原稍事休整后，马不停蹄，紧接着开始了第六次征讨西夏的战争。成吉思汗出兵西征前，就对西夏极为不满。1217年，他派人向西夏征兵，一起西征。西夏帝李遵顼的大臣阿沙敢不非常傲慢地对成吉思汗的使者说：
“成吉思汗不自量力，硬称可汗。我西夏干吗要出兵西征？”成吉思汗大怒，先遣木华黎率兵兴讨，发誓西征结束后回来跟西夏帝算帐！
1217 年秋，木华黎率兵第四次征西夏，长驱直入，再围中兴府。李遵项逃至西凉，遣人求降，木华黎才撤军，转攻金王朝。1223年，李德旺继位。他见成吉思汗西征久久不归，以为有机可乘，遣使联络漠北各部反蒙，并与金国结盟，约定夏金联合抗蒙。成吉思汗在花剌子模闻讯后，特命木华黎之子孛鲁率兵第五次进攻西夏。孛鲁暂停攻金之战，于1224年秋率兵攻克银州（今陕西米脂西北），俘西夏监府塔海，斩首数万级，掳掠人畜数十万。
成吉思汗回到漠北后，决心灭亡西夏，夺取从西面进攻金国新都的前进基地。
1226 年春天，成吉思汗亲率10 万蒙古骑兵第六次进攻西夏，进攻路线与第一次相同。
当时，西夏军队主力部署在贺兰山以东，而右厢各路兵力薄弱。成吉思汗兵分两路，进攻防守薄弱的西北诸城：自率东路军，窝阔台和拖雷随征，向浑垂山一线进攻；阿剌赤率西路军，向沙州方向进攻；察合台率预备队为后援。
成吉思汗指挥东路军，首先攻占黑水城（今内蒙古额济纳旗黑城遗址），四处劫掠，然后移兵至浑垂山（今甘肃酒泉北）。阿剌赤部攻占沙州（今敦煌西）、肃州（今酒泉），对肃州实施大屠杀，幸免者仅106户。随后，东路军与西路军会师，合力攻取甘州（今张掖）。经西夏降将讨保，甘州百姓免遭屠杀，但守军全被斩首。
1226年夏天，成吉思汗挥师连克西凉（今武威）、应理（今宁夏中卫）二城。西夏帝李德旺见成吉思汗的军队势不可挡，西北诸城沦陷，竟忧惧而死，其侄南平王李晛被立为帝。
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