韦昌辉之杀杨秀清，有人说是奉了洪秀全的密旨，也有人说是出于自动。
韦昌辉替太平天国除了“权奸”本是好事，但不该在杀了杨秀清以后，又杀掉与杨秀清有亲戚与部属关系的人两万以上。 石达开在武汉前方听到杨秀清被杀，赶紧回到天京来。他企图化大事为小事，挽救太平军阵营的分裂。他回来以后，才知道韦昌辉滥杀了许多人，便责备韦昌辉。韦昌辉因此又想把石达开杀掉，弄得石达开只得出京逃避，韦昌辉一面派人追捕他，一面毫不留情，把他留在天京的家属杀光。
十月间，石达开带了四万精兵来到泾县，准备进攻天京，以清君侧。洪秀全便设法除了韦昌辉，以安慰石达开，召他回京。
此后的七个月，石达开是洪秀全的唯一辅佐。他为人公正廉洁，颇得军民拥戴。外国人有到过南京、亲眼见到他的政绩的，称他为英明的青年独裁者。(这时候，他的年纪只有三十六七岁。)
洪秀全对他十分猜疑、嫉妒，暗中命令洪仁发与洪仁达掣他的肘，又封仁发为安王，仁达为福王，分他的权。这两人是秀全的胞兄，不学无术而且贪污成性、贿赂公行。
最后，石达开感觉到留在天京不仅无法施展抱负，生命也随时可能发生问题，决计率兵出京，另创局面，但仍对秀全忠贞到底。
他在咸丰七年五月十一日出走，通知全城军民，愿留者留，愿随他去者去。结果，有十几万人跟随他走。
有一张他的五言韵文告示，被贴在安徽某地，其后成为珍贵的史料。这告示字字血泪，值得我们传诵：“真天命太平天国圣神电通军主将翼王石：为沥剖血诚，谆谕众军民，自恨无才智，天国愧荷恩。惟矢忠贞志，区区一片心，上可对皇天，下可质古人，去岁遭祸乱，狼狈赶同京，自谓此愚忠，定蒙圣君明。乃事有不然，诏旨降频仍，重重生疑忌，一笔难尽陈。用是自奋励，出师再表真，力酬上帝徒，勉报主恩仁。精忠若金石，历久见真诚，惟期妖灭尽，予志复归林。为此行谆谕，遍告众军民，依然守本分，照旧建功名。或随本主将，亦足标元勋，一统太平日，各邀天恩荣。”
这年(咸丰七年)八月，他离开安庆，经由景德镇到抚州(府治在南昌东南的临川县)。洪秀全因天京吃紧，派人到抚州向他求援；他顾念旧情，立刻转向东进，深入浙江，以缓和清军对天京的压力。
其后，他苦战十浙江、江西、福建三省之间，终于在闽西、赣南建立了一大片领域。
偏偏有曾国藩指挥萧启江等湘军将领，用稳扎稳打的碉堡政策，把他逐步围逼，使得他终于不得不在咸丰九年二月间放弃这领域，西向湖南。
这时候，清方在湖南的军力十分单薄。
到了五月间，石达开不仅攻占了很多州县(包括道州)，而且扩充兵力到三十万人以上，把清方的总兵周宽世围困在宝庆(邵阳)城内。
他围了宝庆两个月，受挫于湘军的两个将领。这两个湘军将领是刘长佑与李续宜。刘、李二人的兵不多，每人仅有一万名左右，但均是久经战阵的乡勇，背后又有湖南巡抚骆秉章与湖北巡抚胡林翼作全力的支援。
石达开生平以闪电战擅长，不长于攻坚，兵太多，反而成了累赘。况且，清方早已实行了“清野”的政策，弄得石军粮食发生问题。
因此，石达开就动了思乡之念，转而向南，回师广西。他围攻桂林攻了两个月，向西占领庆远(宜山)。
他的一部分军队，由石镇吉率领，从桂林向西南走，走到永安州，也走到武宣、贵县。然而故乡已不像金田起义之时，拜上帝会的会友一个也找不到(大多数早就跟随太平军北伐了；不曾走的已被清方搜捕净尽)。结果，石镇吉无法发展，想在广西的西部立足也不能成功，到咸丰十年三月被清军活捉于百色。
次月，石达开离开庆远，在广西中部迁江县一带活动，仍旧没有什么收获。他转而向北，想进贵州，却进不了贵州。
此后，有一年六个月的时间，石达开转战于广西、广东、湖南三省，行踪飘忽，弄得清军疲于奔命。但是石达开本人也始终建立不了一个据点。
在同治元年的正月二月，他进入湖北，由湖北进入四川。于是，攻石砫，攻涪州(涪陵)，攻綦江，攻叙永，大战于宜宾西南的横江场，又白花了一年多的时间，终于败退云南。
同治二年(1863年)四月，石达开率领剩下的四万多兵，企图在越雋县境内，抢渡“大渡河”，被清军的总兵唐友耕打退。跟着，他就被清军与土司岭承恩的兵所包围。包围了将近两个月，石达开吃完粮食，吃完野草，也吃完了战马，只得带了七干左右的残部突围，逃到“老鸦漩”，又遇着清兵挡住去路。
两天以后，四月二十七日，他为了顾全七千残兵的性命，自动走至唐友耕处受缚。
唐友耕把他押解到成都。这时候，四川总督正是那当过湖南巡抚的骆秉章。骆秉章杀了他，也杀了七千残兵之中的三千，将其余的四千释放。
民间有种传说，说石达开不曾死。走到唐友耕处去受缚的，是石达开的一个干女婿。这传说甚不可靠。民间也流行一首诗，说是石达开的遗作：“投鞭慷慨莅中原，不为仇雠不为恩。只缘苍苍方瞶瞶，莫凭赤手拯元元。三年揽辔悲羸马，万众梯山似病猿。我志未成人亦苦，东南到处有啼痕。”其实，这首诗是清末的革命党人或维新志士所作，藉以造成反抗清廷的风气。
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